Генетическая вариабельность, ограниченная одним видом (Homo sapiens в нашем случае), получила название генетического полиморфизма (ГП).

Геномы всех людей, за исключением однояйцевых близнецов, различны.

Выраженные популяционные, этнические и, главное, индивидуальные различия геномов как в их смысловой части (экзоны), так и в их некодирующих последовательностях (межгенные промежутки, интроны и прочее) обусловлены различными мутациями, приводящими к ГП. Последний обычно определяют как менделевский признак, встречающийся в популяции по крайней мере в 2 вариантах с частотой не менее 1 % для каждого . Изучение ГП является основной задачей быстро набирающей силы программы «Генетическое разнообразие человека» (см. табл. 1.1).

ГП может быть качественным, когда происходят замены нуклеотидов, либо количественным, когда в ДНК варьирует число нуклеотидных повторов различной протяженности. Тот и другой виды ГП встречаются как в смысловых (белок-кодирующих), так и во внегенных последовательностях молекулы ДНК.

Качественный ГП - представлен преимущественно однонуклеотидными заменами, так называемыми single nucleotide polymorphism (SNP) . Это самый частый ГП. Уже первое сравнительное изучение геномов у представителей разных рас и этнических групп показало не только глубокое генетическое родство всех людей (сходство геномов - 99,9 %), но и позволило получить ценную информацию о происхождении человека, маршрутах его расселения по планете, о путях этногенеза. Решение многих проблем геногеографии, происхождения человека, эволюции генома в филогенезе и этногенезе - вот круг фундаментальных проблем, стоящих перед этим быстро развивающимся направлением .

Количественный ГП - представлен вариациями числа тандемных повторов (STR - Short Tandem Repeats) в виде 1-2 нуклеотидов (микросателлитная ДНК) либо 3-4 и более нуклеотидов на коровую (повторяющуюся) единицу. Это так называемая минисателлитная ДНК. Наконец, повторы ДНК могут иметь большую протяженность и вариабельную по нуклеотидному составу внутреннюю структуру - так называемые VNTR (Variable Number Tandem Repeats).

Как правило, количественный ГП касается внесмысловых некодирующих (кодовых) участков генома. Исключение составляют только тринуклеотидные повторы. Чаще это CAG (citosine-adenine- guanine) - триплет, кодирующий глютаминовую кислоту. Они могут встречаться и в кодирующих последовательностях ряда структурных генов. В частности, такие ГП характерны для генов «болезней экспансии» (см. главу 3). В этих случаях по достижении определенной копий- ности тринуклеотидного (полинуклеотидного) повтора ГП перестают быть функционально нейтральными и проявляют себя как особый тип так называемых «динамических мутаций» . Последние особенно характерны для большой группы нейродегенеративных заболеваний (хорея Гентингтона, болезнь Кеннеди, спиноцеребеллярная атаксия и др.). Характерными клиническими особенностями таких заболеваний являются: поздняя манифестация, эффект антиципации (усиления тяжести заболевания в последующих поколениях), отсутствие эффективных методов лечения (см. главу 3).

Все люди, населяющие сегодня нашу планету, действительно являются генетически братьями и сестрами. Более того, межиндивидуальная вариабельность даже при секвенировании генов представителей белой, желтой и черной рас не превысила 0,1 % и обусловлена, главным образом, однонуклеотидными заменами, ОНЗ - SNP (Single Nucleotide Polymorphisms). Такие замены весьма многочисленны и встречаются через каждые 250-400 п. о. Их общее число в геноме оценивается в 10-13 миллионов (табл. 1.2). Предполагается, что около половины всех SNP (5 млн) приходится на смысловую (экспрессирующуюся) часть генома. Именно эти замены, как оказалось, особенно важны для молекулярной диагностики наследственных болезней. Им принадлежит основная роль в ГП человека .

На сегодняшний день хорошо известно, что полиморфизм характерен практически для всех генов человека. Более того, установлено, что он имеет выраженную этническую и популяционную специфику. Эта особенность позволяет широко использовать полиморфные генные маркеры в этнических и популяционных исследованиях . Полиморфизм, затрагивающий смысловые части генов, нередко приводит к замене аминокислот и к появлению белков с новыми функциональными свойствами. Существенное влияние на экспрессионную активность генов могут оказывать замены или повторы нуклеотидов в регуляторных (промоторных) областях генов. Наследуемые полиморфные изменения генов играют решающую роль в определении уникального биохимического профиля каждого человека, в оценке его наследственной предрасположенности к различным частым мультифакторным (мультифакториальным) заболеваниям. Изучение медицинских аспектов ГП составляет концептуальную и методическую основу предиктивной (предсказательной) медицины (см. 1.2.5).

Как показали исследования последних лет, однонуклеотидные замены (SNP) и короткие тандемные моно-, ди- и тринуклеотидные повторы являются доминирующими, но отнюдь не единственными вариантами полиморфизма в геноме человека. Недавно появилось сообщение о том, что около 12 % всех генов человека присутствуют более, чем в двух копиях. Следовательно, реальные различия между геномами разных людей, скорее всего, существенно превышают ранее постулируемые 0,1 % . Исходя из этого, в настоящее время считается, что близость неродственных геномов составляет не 99,9 %, как считалось ранее, а примерно равна около 99 0%. Особенно удивительным оказался факт, что варьировать в геноме могут не только число копий отдельных генов, но даже целые фрагменты хромосом размерами 0,65-1,3 Мегабаз (1 Мгб = 10 6 п. о.). В последние годы при помощи метода сравнительной геномной гибридизации на чипах, содержащих ДНК-зонды, соответствующие всему геному человека, получены удивительные данные, доказывающие полиморфизм индивидуальных геномов по большим (5-20 Мгб) фрагментам ДНК. Данный полиморфизм получил название Copy Number Variation «варьирование числа копий», его вклад в патологию человека в настоящее время активно исследуется .

Согласно современным данным, количественный полиморфизм в геноме человека представлен значительно шире, чем считалось ранее; основным качественным вариантом полиморфизма являются однонуклеотидные замены - ОНЗ (SNP).

1.2.З.1. Международный проект «Гаплоидный геном»(НарМар)

Решающая роль в изучении геномного полиморфизма принадлежит международному проекту по изучению гаплоидного генома человека - «Г аплоидная карта» - HapMap.

Проект начат по инициативе Института по изучению генома человека (США) в 2002 г. Исполнителями проекта стали 200 исследователей из 6 стран (США, Великобритания, Канада, Япония, Китай, Нигерия), образовавших Научный Консорциум. Цель проекта - получить генетическую карту следующего поколения, основу которой должно составлять распределение однонуклеотидных замен (SNP) в гаплоидном наборе всех 23 хромосом человека .

Суть проекта сводится к тому, что при анализе распределения уже известных SNP (ОНЗ) у индивидов нескольких поколений соседние или близко расположенные в ДНК одной хромосомы SNP наследуются блоками. Такой блок SNP представляет собой гаплотип - аллельный набор нескольких локусов, расположенных на одной хромосоме (отсюда и название проекта НарМар). При этом каждый из картированных SNP выступает как самостоятельный молекулярный маркер. Для создания общегеномной карты SNPs важно, однако, чтобы между двумя соседними SNP генетическое сцепление было высокодостоверным. По сцеплению таких SNP-маркеров с исследованным признаком (болезнью, симптомом) определяются наиболее вероятные места локализации генов-кандидатов, мутации (полиморфизм) которых ассоциированы с тем или иным мультифакторным заболеванием. Обычно для картирования выбирают несколько SNP, тесно сцепленных с уже известным менделирующим признаком. Такие хорошо охарактеризованные ОНЗ с частотой редких аллелей не менее 5 % получили название маркерных SNP (tagSNP). Предполагается, что в конечном счете из примерно 10 миллионов ОНЗ, присутствующих в геноме каждого человека, в процессе выполнения проекта будут отобраны только около 500 000 tagSNP.

Но и этого числа вполне достаточно, чтобы перекрыть картой ОНЗ весь геном человека. Естественно, что постепенное насыщение генома такими точечными молекулярными маркерами, удобными для общегеномного анализа, открывает большие перспективы для картирования многих еще не известных генов, аллельные варианты которых ассоциированы (сцеплены) с различными тяжелыми болезнями .

Первый этап НарМар проекта стоимостью 138 млн долларов завершился в октябре 2005 года. Проведено генотипирование свыше миллиона ОНЗ (1 007 329) у 270 представителей 4 популяций (90 американцев европейского происхождения, 90 нигерийцев, 45 китайцев и 45 японцев). Итогом работы явилась гаплоидная карта SNP, содержащая информацию о распределении и частотах маркерных SNP в изученных популяциях .

В результате выполнения второго этапа проекта HapMap, который завершился в декабре 2006 года, та же выборка индивидов (269 человек) была прогенотипирована еще по 4 600 000 SNP. На сегодняшний день генетическая карта следующего поколения (НарМар) уже содержит информацию более чем о 5,5 млн ОНЗ. В своем окончательном варианте, который, учитывая все возрастающую скорость картирования SNP, станет доступен уже в ближайшем будущем, будет информация о 9 000 000 SNP гаплоидного набора. Благодаря НарМар, которая включает не только SNP уже картированных генов с известными фенотипами, но и SNP еще не идентифицированных генов, ученые получают в руки мощный универсальный навигатор, необходимый для углубленного анализа генома каждого индивида, для быстрого и эффективного картирования генов, аллельные варианты которых предрасполагают к различным мультифакториальным заболеваниям, для проведения широкомасштабных исследований по популяционной генетике человека, фармакогенетике и индивидуальной медицине.

По словам Фрэнсиса Коллинза, директора Национального института по изучению генома человека (США): «Уже при обсуждении программы «Геном человека» 20 лет назад я мечтал о времени, когда геномный подход станет инструментом для диагностики, лечения и предупреждения тяжелых распространенных болезней, страдающие которыми больные переполняют наши больницы, клиники и кабинеты врачей. Успехи

НарМар проекта позволяют сделать серьезный шаг навстречу этой мечте уже сегодня» (http://www.the-scientist.com/2006/2/1/46/1/).

Действительно, с помощью техники НарМар удалось достаточно быстро картировать ген, ответственный за дистрофию сетчатки (macular degeneration), идентифицировать главный ген и несколько генных маркеров болезни сердца, определить участки хромосом и найти гены, ассоциированные с остеопорозом, бронхиальной астмой, диабетом первого и второго типов, а также с раком простаты . С помощью технологии НарМар можно не только вести полногеномный скрининг, но изучать отдельные части генома (фрагменты хромосом) и даже кандидатные гены. Совмещение технологии Нар- Мар с возможностями высокоразрешающих гибридизационных ДНК- чипов и специальной компьютерной программы сделало доступным общегеномный скрининг ассоциаций и совершило реальный переворот в предиктивной медицине в плане эффективной идентификации генов предрасположенности к различным МФЗ (см. гл. 8 и 9).

Учитывая, что генетический полиморфизм отнюдь не исчерпывается ОНЗ, а молекулярные вариации генома значительно более многообразны, ученые и издатели научного журнала Human Mutation Ричард Коттон (Австралия) и Хейг Казазьян (США) выступили с инициативой проекта Human Variom Project, цель которого - создание универсального банка данных, включающего в себя информацию не только по мутациям, приводящим к различным моногенным заболеваниям, но и к полиморфизму, предрасполагающему к мультифакторным болезням - http://www.humanvariomeproject.org/index.php?p = News . Учитывая достаточную условность границ между «полиморфизмом» и «мутациями», создание такой универсальной библиотеки вариаций генома можно только приветствовать.

К сожалению, приходится констатировать, что, если в случае проекта «Геном человека» в России еще предпринимались некоторые попытки участия в совместных исследованиях, то при выполнении международного проекта НарМар отечественные ученые практически не были задействованы. Соответственно, воспользоваться технологией общегеномного скрининга SNP в России при отсутствии необходимого аппаратурного и программного обеспечения, весьма проблематично Между тем, учитывая популяционные особенности генетического полиморфизма, внедрение в России технологии GWAS швершенно необходимо (см. гл. 9).

С глубоким сожалением приходится констатировать, что уже существующий колоссальный разрыв между отечественной и передовой мировой наукой в области изучения генома человека после завершения программы НарМар будет только стремительно увеличиваться.

1.2.З.2. Новые проекты по изучению генома человека

Проект НарМар далеко не единственный, хотя и наиболее продвинутый в исследованиях структурно-функциональной организации генома человека в наше время. Другой международный проект - ENCODE «Энциклопедия ДНК элементов», инициированный Национальным институтом исследования генома человека, США (НИИГЧ) (National Institute of Human Genome Research - NIHGR). Его цель - точная идентификация и картирование всех белок-синтезирующих генов и функционально значимых элементов генома человека. В качестве пилотных исследований проект предполагает многократно просеквенировать и детально изучить фрагмент генома размером до 1 % общей длины ДНК. Наиболее вероятным кандидатом является участок генома размером около 30 Мегабаз (млн п. о.) в коротком плече хромосомы 6. Именно там расположен очень сложный в структурно-функциональном отношении локус HLA, ответственный за синтез антигенов гистосовместимости. Планируется просеквенировать область HLA у 100 пациентов с аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, диабет 1 типа, рассеянный склероз, бронхиальная астма и др.) и у 100 соматически здоровых доноров, чтобы понять молекулярную природу генных особенностей при этих патологиях. Аналогичным образом предполагается провести идентификацию генов-кандидатов в локусах, обнаруживающих неслучайную ассоциацию с частыми тяжелыми заболеваниями мультифакторной природы. Результаты проекта ENCODE частично уже опубликованы, однако, HLA локус в него не включен .

Еще один проект - NIHGR «Химическая геномика» - ставит своей целью создание общедоступной библиотеки химических веществ, преимущественно органических соединений, удобных для изучения главных метаболических путей организма, непосредственно взаимодействующих с геномом и перспективных для создания новых лекарственных препаратов.

Проект Genome to Life «Геном для жизни» обращает основное внимание на особенности метаболизма и организацию геномов одноклеточных организмов, патогенных для человека. Предполагается, что итогом его выполнения будут компьютеризированные модели реакции микробов на внешние воздействия. Исследования будут сосредоточены на четырех основных направлениях: белки бактерий, регуляторные механизмы работы генов, микробные ассоциации (симбиоз), взаимодействие с организмом человека (www.genomestolife.org).

Наконец, главной организацией по финансированию научных проектов Великобритании Wellcome Trust создан Консорциум по геномике трехмерной структуры белков (Structural Genomic Consortium). Его цель - на основе данных по изучению генома человека повысить эффективность поиска и синтеза новых лекарств направленного действия.

Непосредственное отношение к предиктивной медицине и фармакогенетике имеет и разрабатываемый в США и в странах Западной Европы проект «Геном и окружающая среда» (Environmental Genome Project). Некоторые подробности данного проекта будут рассмотрены в следующей главе.

Генетический полиморфизм являет собой состояние, при котором отмечается явное разнообразие генов, но несмотря на это частота наименее распространённого гена в популяции будет составлять более 1% Поддержание полиморфизма происходит благодаря постоянного пере-комбинирования и мутирования генов. Согласно результатам последних исследований, проведённых учеными-генетиками, генетический полиморфизм имеет весьма широкую распространённость, ведь комбинирование гена может доходить до нескольких миллионов.

Мутирование генов

В реальной современной жизни гены являются не такими постоянными, однажды и на всю жизнь. Гены могут мутировать с различной переодичностью. Что, в свою очередь, может становиться причиной появления каких-либо ранее не имевшихся признаков, которые бывают далеко не всегда полезны.

Все мутации принято подразделять на следующие виды:

генные - приводящие к переменам последовательности нуклеотидов ДНК в каком-либо отдельном гене, что приводит к изменениям также и в РНК и в белке, кодируемом данным геном. Генные мутирования также подразделяются на 2 категории рецессивные и доминантными. Данный вид мутаций может привести к развитию новых признаков, поддерживающих либо подавляющих жизнедеятельность живого существа.

генеративное мутирование отражается на половых клетках и передаются при сексуальном контакте;

соматическое мутирование не отражается на половых клетках, у животных и людей не передаётся от родителей к детям, а у растений может наследоваться в случае вегетативного размножении;

геномное мутирование отражается на изменении численности хромосом в клеточном кариотипе;

хромосомное мутирование напрямую затрагивает процесс перестройки структурности хромосом, изменения положений их участков, происходящих из-за разрывов либо выпадением отдельных участков.

К мутированию генов, а, значит, и к повышению распространённости недугов имеющих наследственную природу могут привести следующие составляющие современной жизни:

Техногенные катастрофические происшествия;

Загрязнение экологической среды (применение пестицидов, добыча и использование горючего, применение средств бытовой химии);

Использование лекарственных средств и пищевых добавок, воздействующих на ДНК и РНК;

Приём в пищу генетически преобразованных продуктов питания;

Длительное, постоянное, либо особенно сильное кратковременное радиационное излучение.

Мутирование генов - процесс весьма непредсказуемый. Это связано с тем,что заранее предугадать, какой ген, каким образом и в какую сторону мутирует - предугадать практически невозможно. Мутирование генов протекает сам по себе, изменяя наследственные факторы и, на примере такого генетически обусловленного заболевания как тромбофилия, вполне очевидно, что далеко не всегда эти преобразования идут на пользу.

Виды полиморфизма

Среди учёных-генетиков принято различать преходящий и сбалансированный генный полиморфизм. Преходящий полиморфизм отмечается в популяции в том случае, если имеет место замена аллеля, бывшего ранее обыкновенным, иными аллелями, наделяющими своих носителей более высоким уровнем приспособленности. В процессе протекания преходящего полиморфизма отмечается направленное сдвигание (исчисляется в %) различных генотипных форм. Данный вид генного полиморфизма - являет собою основной путь эволюционного процесса. В качестве примера преходящего полиморфизма можно привести процесс индустриального механизма. Таким образом, в результате ухудшения экологического состояния в ряде крупнейших мегаполисов мира более чем у 80-ти разновидностей бабочек, появились более темные расцветки. Это произошло по причине постоянного загрязнения стволов деревьев и последующего уничтожения более светлых особей бабочек насекомоядными птицами. Позже выяснилось, что более темная расцветка тела у бабочек появилась по причине генного мутирования, вызванного загрязнением окружающей среды.

Сбалансированный генный полиморфизм объясняется отсутствием сдвига численного соотношения различных форм и генотипов среди популяций, проживающих в не изменяющихся условиях окружающей среды. Однако процентное соотношение форм либо остается неизменным, либо может варьироваться вокруг какой-либо не изменяющейся величины. В отличие от преходящего генного полиморфизма, сбалансированные полиморфические явления - это неотъемлемая часть непрекращающегося эволюционного процесса.

Генный полиморфизм и состояние здоровья

Современные медицинские исследования доказали, что процесс внутриутробного развития ребёнка может значительно увеличивать вероятность тромбогенных сдвигов. Особенно это ожидаемо в том случае, если женщина имеет предрасположенность либо страдает сама генетическим заболеванием. Чтобы беременность и процесс рождения долгожданного малыша проходили без серьёзных осложнений, врачи рекомендуют поднять свою родословную на предмет того, страдали ли близкие или более дальние родственники будущей мамы наследственно обусловленными заболеваниями.

На сегодняшний день стало известно, что гены такого передающегося по наследству заболевания как тромбофилия, способствуют развитию тромбофлебита и тромбоза во время вынашивания ребёнка, родовой деятельности и послеродового периода.

Кроме того полиморфические изменения генов фактора протромбина FII могут стать причиной неизлечимого бесплодия, развитию наследственно обусловленных пороков развития и даже внутриутробной гибели младенца ещё до рождения либо вскоре после рождения. Кроме того, данное генное преобразование в разы увеличивает риск развития таких недугов, как: тромбофлебит, тромбоэмболия, атеросклероз, тромбоз, инфаркт миокарда и ишемическое поражение сосудов сердца.

Генный полиморфизм фактора Лейдена FV также может значительно усложнить процесс беременности, так как он способен провоцировать привычный выкидыш и способствовать развитию генетических нарушений у ещё нерождённого ребёнка. Кроме того, он может вызвать наступление инфаркта либо инсульта в юном возрасте либо способствовать развитию тромбоэмболии;

Мутирование генов PAI-1 уменьшает активность противостоящей свертыванию системы, по этой причине его принято считать одним из важнейших факторов нормального протекания процесса свёртывания крови.

Развитие таких недугов как тромбоз либо тромбоэмболия - весьма опасны при беременности. Без профессионального медицинского вмешательства они нередко приводят к смертности во время родов как матери, так и ребёнка. Кроме того, роды при наличии этих недугов в большинстве случаев бывают преждевременными.

Когда необходимо сдавать кровь с целью выявления генетических нарушений?

Иметь некоторые сведения о предрасположенности к тем или иным генетическим заболеваниям рекомендуется каждому человеку даже если он не планирует беременность. Подобные знания могут оказать бесценную помощь в профилактике и лечении ускоренного тромбобразования, инфарктов, инсультов, ТЭЛА и других недугов. Однако на сегодняшний день значение информации о своём генетическом фонде играет огромную роль в лечении кардиологических недугов и в акушерском деле.

Таким образом, где назначение анализа на выявление тромбофилии и гемофилии играет особую роль в следующих случаях:

При планировании беременности;

При наличии патологических осложнений во время беременности;

Лечении заболеваний сосудов, сердца, артерий и вен;

Выяснении причин выкидышей;

Лечении бесплодия;

При подготовке к плановым операциям;

В лечении онкологических новообразований;

При лечении гормональных нарушений;

Лицам, страдающим ожирением;

При лечении эндокринологических болезней;

При необходимости принимать контрацептивные составы;

Лицам, занимающимся особенно тяжёлым физическим трудом и пр.

Своевременное развитие медицины позволяет заблаговременно выявить генетические аномалии, определить их полиморфизм и возможную предрасположенность к развитию генетических заболеваний путем проведения сложнейшего анализа крови. Хотя при проведении данного анализа в платных медицинских центрах подобное обследование может требовать некоторых затрат, проведение такого анализа может весьма облегчить лечение либо предупредить развитие множества генетических нарушений.

Полиморфизм человеческих популяций. Генетический груз .

Классификация полиморфизма.

Генетический полиморфизм популяций человека.

Генетический груз.

Генетические аспекты предрасположенности к заболеваниям.

Естественный отбор может:

Стабилизировать вид;

Приводить к новообразованию видов;

Способствовать разнообразию.

Полиморфизм – существование в единой панмиксной популяции двух и более резко различающихся фенотипов. Они могут быть нормальными или аномальными. Полиморфизм – явление внутрипопуляционное.

Полиморфизм бывает:

Хромосомный;

Переходный;

Сбалансированный.

Генетический полиморфизм наблюдается, когда ген представлен более чем одним аллелем. Пример – системы групп крови.

Хромосомный полиморфизм – между особями имеются различия по отдельным хромосомам. Это результат хромосомных аббераций. Есть различия в гетерохроматиновых участках. Если изменения не имеют патологических последствий – хромосомный полиморфизм, характер мутаций – нейтрален.

Переходный полиморфизм – замещение в популяции одного старого аллеля новым, который более полезен в данных условиях. У человека есть ген гаптоглобина - Нр1f, Hp 2fs. Старый аллель - Нр1f, новый - Нр2fs. Нр образует комплекс с гемоглобином и обусловливает слипание эритроцитов в острую фазу заболеваний.

Сбалансированный полиморфизм – возникает, когда ни один из генотипов преимущества не получает, а естественный отбор благоприятствует разнообразию.

Все формы полиморфизма очень широко распространены в природе в популяциях всех организмов. В популяциях организмов, размножающихся половым путем, всегда есть полиморфизм.

Корень «морфизм» предполагает рассмотрение строения.

Сейчас под термином «полиморфизм» понимают любой признак, который детерминирован генетически и не являющийся следствием фенокопии. Очень часто имеются 2 альтернативных признака, тогда говорят о диморфизме. Например, половой диморфизм.

До середины 60-х годов ХХ века (точнее 1966) для изучения полиморфизма использовали мутации с морфологическим признаком. Они случаются с небольшой частотой, приводят к серьезным изменениям, а потому, очень заметны.

Тимофеев – Рисовский « о цветочных морфах берлинской популяции божьей коровки…». 8 типов окраски. 3 более часто встречаются (черные пятна на красном фоне) – красные морфы, если наоборот – черные морфы. Определил, что красные – доминантные, а черные – рецессивные. Красных больше зимой, черных – летом. Наличие полиморфизма в популяции носит приспособительный характер.

Изучают окраску садовой улитки в Европе.

В 1960г Хабби и Левонтин предложили использовать метод электрофореза для определения морф белков человека и животных. Происходит распределение белков по слоям благодаря заряду. Метод очень точен. Пример – изоферменты. У организмов одного и того же вида есть несколько форм ферментов, катализирующих одну химическую реакцию, но различающихся по строению. Активность их также варьирует. Отличны и их физико-химические свойства.16% локусов структурных генов – полиморфны. У глюкозы-6-фосфатазы 30 форм. Часто есть сцепление с полом. В клинике давно различают лактатдегидрогеназы (ЛДГ), которых существует 5 форм. Этот фермент осуществляет превращение глюкозы в пируват, концентрация того или иного изофермента в разных органах различает, на чем основана лабораторная диагностика заболеваний.

Беспозвоночные животные полиморфнее, чем позвоночные. Чем полиморфнее популяция, тем более она эволюционно пластична. В популяции большие запасы аллелей не обладают максимальной приспособленностью в данном месте в данное время. Эти запасы встречаются в небольшом количестве и гетерозиготном состоянии. После изменений условий существования они могут стать полезными и начать накапливаться – переходный полиморфизм. Большие генетические запасы помогают популяции реагировать на окружающую среду. Одним из механизмов, поддерживающих разнообразие – превосходство гетерозигот. При полном доминировании – нет проявления, при неполном доминировании наблюдается гетерозис. В популяции отбор поддерживает генетически неустойчивую гетерозиготную структуру, и такая популяция содержит 3 типа особей (АА, Аа, аа). В результате действия естественного отбора происходит генетическая гибель, снижающая репродуктивный потенциал популяции. Численность популяции падает. Поэтому генетическая гибель – бремя для популяции. Ее также называют генетическим грузом.

Генетический груз – часть наследственной изменчивости популяции, определяющая появление менее приспособленных особей, подвергающихся избирательной гибели в результате естественного отбора.

Существует 3 типа генетического груза.

Мутационный.

Сегрегационный.

Субституционный.

Каждый тип генетического груза коррелирует с определенным типом естественного отбора.

Мутационный генетический груз - побочное действие мутационного процесса. Стабилизирующий естественный отбор удаляет вредные мутации из популяции.

Сегрегационный генетический груз – характерен для популяций, использующих преимущество гетерозигот. Удаляются хуже приспособленные гомозиготные особи. Если обе гомозиготы летальны – половина потомков погибает.

Субституционный генетический груз – происходит замена старого аллеля новым. Соответствует движущей форме естественного отбора и переходному полиморфизму.

Генетический полиморфизм создает все условия для протекающей эволюции. При появлении нового фактора в среде популяция способна адаптироваться к новым условиям. Например, устойчивость насекомых к различным видам инсектицидов.

Впервые генетический груз в популяции человека был определен в 1956г в Северном полушарии и составил 4%. Т.е. 4% детей рождались с наследственной патологией. За последующие годы было введено более миллиона соединений в биосферу (более 6000 ежегодно). Ежедневно – 63000 химических соединений. Растет влияние источников радиоактивного излучения. Структура ДНК нарушается.

3% детей в США страдают от врожденной умственной отсталости (даже не обучаются в средней школе).

В настоящее время число врожденных отклонений увеличилось в 1,5 – 2 раза (10%), а медицинские генетики говорят о цифре – 12-15%.

Вывод: беречь окружающую среду.

Полиморфизм по группам крови.

Антигены групп крови приобретают все большее значение в медицине. В некоторых случаях при переливании крови возникает агглютинация – результат взаимодействия антигена донора и антител реципиента.

В системе АВО 4 группы крови. Каждый человек относится только к одной группе.

3 аллеля -А, В, О.

JªJª, JªJ° - А

JªJв, Jв J° - В

Все популяции людей полиморфны по группам крови, но у каждой популяции частоты встречаемости будут разными. В Швеции часта О группа. Среди индейцев полностью отсутствует В группа. Параллельный полиморфизм по группам крови по системе АВО обнаружен и человекообразных обезьян. Вывод: полиморфизм возник раньше возникновения человеческого вида, а значит, уже предок человека имел разные группы крови.

Есть связь между группами крови заболеваниями.

О группа. Ревматизм редок, но язва желудка и 12-перстной кишки, встречается в популяциях чаще, если они находились долгое время в изоляции. Например – аборигены, индейцы, коренное население Австралии. У них имел место естественный отбор, причина его – инфекционные заболевания – холера, туберкулез, сифилис.

Алкоголизм – важный фенотипический признак. Бывает острый и хронический. Чаще проявляется у мужчин. Долгое время считалось, что алкоголизм развивается в условиях среды, вклад наследственности не учитывался. Однако оказалось, генотип важен.

Например, в случае взятия ребенка из детского дома в семью, получены следующие результаты:

Истинный и приемный родители алкоголики – 46% детей алкоголики, а не алкоголики – 8%.

Истинный родитель алкоголик, приемный нет – 50% алкоголики.

Истинный – не алкоголик, приемный алкоголик – 14%.

У человека существуют 2 изофермента, расщепляющие этиловый спирт – алкогольдегидрогеназы. Есть АДН1 и АДН2. Чем быстрее идет расщепление спирта, тем хуже человек переносит алкоголь, т.к. в результате реакции образуется альдегид, обладающий токсическими свойствами. АДГ1 менее активна по сравнению с АДГ2, поэтому люди с АДГ2 не переносят алкоголь.

Однако есть другой фермент, который осуществляет расщепление альдегида и от его активности также зависит переносимость человеком алкоголя.

Генетический полиморфизм широко распространен и лежит в основе наследственной предрасположенности к заболеваниям. Однако болезни наследственных предрасположений проявляются лишь при взаимодействии генов и среды. Условия среды – недостаток или избыток питательных веществ, наличие психогенных факторов, токсических веществ и др. Клиническое течение болезней может быть разнообразно. Чем больше воздействие факторов среды, тем больше лиц больных с предрасположенностью к данному заболеванию. Болезни протекают тяжелее (гипертония, ревматизм, сахарный диабет и другие),

Есть моногенные и полигенные болезни.

Моногенные болезни наследственного предрасположения – наследственные заболевания, проявляющиеся из-за мутации одного гена или проявляющиеся при действии определенного фактора среды (аутосомно-рецессивные или сцепленные с Х-хромосомой).

Проявляются при воздействии факторов:

Физических;

Химических;

Пищевых;

Загрязнения среды.

Парамиотомия – в сырую погоду происходят тонические спазмы мышц при холоде, под влиянием тепла – проходят. Болезнь связана с термочувствительным белком. Реакция проявляется в младенчестве и не изменяется на протяжении жизни человека.

Пигментная ксеродерма - веснушчатая кожа особого типа. Проявляется в 4-6 лет. Дети не переносят УФ-свет возникают злокачественные опухоли, такие дети умирают от метастаз еще до 15 лет. Не переносят также и гамма-лучей.

Синдром Блюма. Пигментная «бабочка» на лице, маленький рост, удлиненная голова. Евреи, поляки, беларусы, австрийцы. Погибают до 18 лет. Не переносят УФ-облучения, гамма-лучей.

Альфа-1 антитрипсин при загрязнении воздуха, табачном дыме проявляется острой закупоркой бронхов или циррозом печени.

У европеоидов люди, не переносящие молоко, составляют 10-20%, в Африке – 70-80%.

Влияние лекарственных средств: сульфаниламидные препараты провоцируют заболевания крови.

Есть полигенные болезни наследственного происхождения – такие болезни, которые возникают при действии многих факторов (мультифакториальные) и в результате взаимодействия многих генов. Установить диагноз в таком случае очень сложно, т.к. действует много факторов, и появляется новое качество при взаимодействии факторов.

Широкий полиморфизм помогает популяции приспосабливаться к условиям среды. У здоровых людей нет противоречия между средой и генотипом, если возникает это противоречие - проявляются болезни наследственного предрасположения. Любые классификации болезней включают группу подобных заболеваний.

Полиморфизм человеческих популяций. Генетический груз.

Полиморфизм. Классификация полиморфизма.

Генетический полиморфизм популяций человека.

Полиморфизм по группам крови.

Генетический груз.

Генетический груз в популяциях людей.

Генетические аспекты предрасположенности к заболеваниям.

Процесс видообразования с участием такого фактора, как естественный отбор, создает разнообразие живых форм, приспособленных к условиям обитания. Среди разных генотипов, возникающих в каждом поколении благодаря резерву наследственной изменчивости и перекомбинации аллелей, лишь ограниченное число обусловливает максимальную приспособленность к конкретной среде.

Полиморфизм – существование в единой панмиксной популяции двух и более резко различающихся фенотипов, которые могут быть нормальными или аномальными.

Полиморфизм – явление внутрипопуляционное.

Наследственный полиморфизм создается мутациями и комбинативной изменчивостью.

Классификация полиморфизма.

Полиморфизм бывает:

Хромосомный;

Переходный;

Сбалансированный.

1. Генетический полиморфизм наблюдается, когда ген представлен более чем одним аллелем.

Пример – системы групп крови.

2. Хромосомный полиморфизм – между особями имеются различия по отдельным хромосомам. Это результат хромосомных аббераций, есть различия в гетерохроматиновых участках. (Характаций нейтрален.

3. Переходный (адаптационный) полиморфизм – замещение в популяции одного старого аллеля новым, который более полезен в данных условиях.

Так, в популяциях двухточечных божьих коровок Adalia bipuncata при уходе на зимовку преобладают черные жуки, а весной - красные. Это происходит потому, что красные формы лучше переносят холод, а черные интенсивнее размножаются в летний период.

У человека есть ген гаптоглобина - Нр1f, Hp 2fs (гаптоглобин - белок плазмы крови, с высокой аффинностью, связывающий гемоглобин и высвобождающийся из эритроцитов, тем самым ингибирующий его окислительную активность). Старый аллель - Нр1f, новый - Нр2fs. Нр обусловливает слипание эритроцитов в острую фазу заболеваний.

4. Сбалансированный (гетерозиготный) полиморфизм – возникает, если отбор благоприятствует гетерозиготам в сравнении с рецессивными и доминантными гомозиготами.

Так, в опытной численно равновесной популяции плодовых мух Drosophila elanogaster,содержащей поначалу много мутантов с более темными телами (рецессивная мутация ebony), концентрация последних быстро падала, пока не стабилизировалась на уровне 10%. Анализ показал, что в созданных условиях гомозиготы по мутации ebony и гомозиготы по аллелю дикого типа менее жизнеспособны, чем гетерозиготные мухи. Это и создает состояние устойчивого полиморфизма по соответствующему локусу.

Одним из механизмов, поддерживающих разнообразие является сверхдоминантность - явление селективного преимущества гетерозигот.

Механизм положительного отбора гетерозигот различен. Правилом является зависимость интенсивности отбора от частоты, с которой встречается соответствующий фенотип (генотип). Так, рыбы, птицы, млекопитающие предпочитают обычные фенотипические формы добычи, "не замечая" редких.

В качестве примера - раковина у обыкновенной наземной улитки Cepaea nemoralis бывает желтая, различных оттенков коричневого, розовая, оранжевая или красная. На раковине может быть от одной до пяти темных полос, при этом коричневая окраска доминирует над розовой, а обе они - над желтой. Полосатость является рецессивным признаком. Улитки поедаются дроздами, использующими камень как наковальню, чтобы разбить раковину и добраться до тела моллюска. Подсчет числа раковин разной окраски вокруг таких "наковален" показал, что на траве или на лесной подстилке, фон которых достаточно однороден, добычей птиц чаще оказывались улитки с розовой и полосатой раковиной. На пастбищах с грубыми травами или в живых изгородях с более пестрым фоном чаще поедались улитки, раковины которых окрашены в светлые тона и не имели полос.

Самцы относительно редких генотипов могут иметь повышенную конкурентоспособность за самок. Селективное преимущество гетерозигот обуславливается также явлением гетерозиса. Повышенная жизнеспособность межлинейных гибридов отражает результат взаимодействия аллельных и неаллельных генов в системе геннотипо в в условиях гетерозиготности по многим локусам. Гетерозис наблюдается в отсутствие фенотипического проявления рецессивных аллелей. Это сохраняет скрытыми от естственного отбора неблагоприятные и даже летальные рецессивные мутации.

Балансированный полиморфизм придает популяции ряд ценных свойств, что определяет его биологическое значение. Генетически разнородная популяция осваивает более широкий спектр условий жизни, используя среду обитания более полно. В её генофонде накапливается больший объем резервной наследственной изменчивости. В результате она приобретает эволюционную гибкость и может, изменяясь в том или ином направлении, компенсировать колебания среды в ходе исторического развития.

Все формы полиморфизма - генетический, хромосомный, переходный и сбалансированный - весьма обычны и очень широко распространены в природе среди популяций всех организмов.

В популяциях организмов, размножающихся половым путем, всегда есть полиморфизм.

Сегодня под термином «полиморфизм » понимают любой признак, который детерминирован генетически и не являющийся следствием фенокопии. чень часто имеются 2 альтернативных признака, тогда говорят о диморфизме. Например, половой диморфизм (различия признаков мужских и женских особей раздельнополых видов)

Первый генетический полиморфный признак у человека был выявлен Ландштейнером в 1900 г. Это была система группы крови АВО.

До 1955 г. у человека было известно только несколько полиморфных генетических систем, преимущественно разные группы крови.

В 1955 г. Смитис описал метод электрофореза в крахмальном геле, который позволял разделять белки по их заряду и молекулярной массе. Благодаря использованию этого метода, Смитису удалось показать, что полиморфным является также сывороточный белок гаптоглобин.

Было установлено, что электрофоретические варианты гаптоглобина наследуются как кодоминантные признаки.

Вскоре генетический полиморфизм был обнаружен и для некоторых других сывороточных белков, а дополнение электрофореза методами определения ферментативной активности позволило установить, что полиморфизм свойствен также многим эритроцитарным, лейкоцитарным ферментам и ферментам плазмы крови.

К 70-м годам XIX в. было известно, по-видимому, не менее 100 белковых полиморфизмов, которые можно было выявить с помощью различных вариантов электрофореза.

К сожалению, большая часть белковых полиморфизмов оказалась малопригодной для анализа сцепления с генами наследственных болезней, но сыграла исключительную роль в изучении генетической структуры популяций человека. Иные возможности для исследования сцепления и картирования генов открыли ДНК-полиморфизмы.

ПОЛИМОРФИЗМ в генетике (греч, polymorphos многообразный) - термин, обозначающий проявление индивидуальной, прерывистой изменчивости живых организмов. Первоначально он широко использовался для обозначения любой прерывистой изменчивости внутри вида (напр., каст общественных насекомых, возрастных отличий в окраске, полового диморфизма и др.), однако позже такие различия стали называть полифенизмом, а термином «полиморфизм» в соответствии с определением, данным английским генетиком Фордом (E. В. Ford), обозначать наличие в одной и той же популяции двух или более хорошо различимых форм, способных появляться в потомстве одной самки и встречающихся с частотой, достаточно высокой для того, чтобы исключить поддержание самой редкой из них повторно возникающими мутациями. Понятие «полиморфный» следует также отличать от понятия «политипический», к-рое обозначает сложные таксономические категории (напр., политипический вид - вид, представленный двумя или более подвидами, и т. п.).

Поскольку дискретные признаки организма контролируются, как правило, аллельными генами или блоками тесно сцепленных генов, так наз. супергенами (см. Ген), то некоторые исследователи предлагают под генетическим П. подразумевать наличие в популяции двух или более аллелей (см.) одного локуса (см.), встречающихся достаточно часто.

П. затрагивает любые особенности фенотипа на любом уровне, в т. ч. на клеточном и молекулярном. Напр., хорошо известен П. эритроцитарных антигенов у человека (группы крови), структуры хромосом - инверсии, дупликации, добавочные хромосомы (см. Хромосомный полиморфизм).

В конце 60-х - начале 70-х гг. 20 в. благодаря разработке чувствительных методов, гл. обр. различных методов электрофореза (см.), в популяциях животных и человека обнаружен еще более широкий П. по генам, ответственным за синтез белков крови и других тканей, который присущ почти трети всех изученных генных локусов, кодирующих синтез белков как ферментной, так и неферментной природы (см. Изоферменты).

Биол, значение такой широкой наследственной изменчивости популяций и видов до конца не расшифровано, и по этому вопросу существует две точки зрения. Согласно одной из них биохим. П. поддерживается в популяциях благодаря отбору, т. е. имеет приспособительное значение, согласно другой - биохим. П. должен быть отнесен к категории селективно-нейтральной изменчивости. Тем не менее существует множество достоверных фактов, свидетельствующих об исключительном значении явления генетического П. для биологии и медицины. Постоянное присутствие в популяции с достаточно высокой частотой двух или более дискретных форм - генотипов (см.) - означает, что такой П. поддерживается за счет преимущественного отбора гетерозигот. Примером этого может служить полиморфизм гемоглобина, широко распространенный в популяциях людей азиатского и африканского происхождения и приводящий к заболеванию, известному под названием серповидно-клеточной анемии (см.). Анемия связана с гомозиготностью по гену s, который обусловливает образование аномального гемоглобина. Гомозиготы ss погибают вскоре после рождения. Однако стало известно, что высокая частота этого гена в популяциях сохраняется благодаря тому, что гетерозиготы Ss менее поражаются малярией, чем гомозиготы SS. В условиях постоянного присутствия в окружающей среде возбудителя малярии в популяциях поддерживается устойчивое соотношение всех трех генотипов - SS, Ss и ss, так наз. сбалансированный полиморфизм.

Аналогичный или похожий механизм лежит в основе поддержания П. групп крови и различных белков в популяциях человека, что наряду с другими доказательствами подтверждается также открытием корреляции (ассоциаций) между той или иной группой крови и устойчивостью к определенным заболеваниям. Напр., среди больных язвой желудка и двенадцатиперстной кишки группа крови О встречается соответственно на 10 и 17% чаще, чем среди остальной части популяции. Частота группы крови А достоверно выше у больных нек-рыми формами анемии и сахарного диабета. Недавно показана также определенная роль полиморфизма тканевых антигенов в устойчивости организма человека к нек-рым заболеваниям.

Каждый индивидуум обладает уникальным генотипом в отношении групп крови и белков, и эта уникальность отражается на его физических и физиол, особенностях, в т. ч. и на устойчивости к заболеваниям как экзогенной, так и эндогенной природы. Очевидно, что связь между полиморфным состоянием гена и его функциональной ролью не всегда носит столь ярко выраженный специфический характер, как в случае серповидноклеточной анемии, а гораздо чаще определяется некоей интегральной структурой генотипа по совокупности многих полиморфных генов, контролирующих неспецифическую биол, устойчивость организма.

Т. о., хотя не все в явлении генетического П. окончательно выяснено, его анализ позволяет изучать генетические процессы в популяциях различных видов животных и человека и решать важные вопросы, связанные с их происхождением, эволюцией и адаптацией к окружающей среде. Генетический П. позволяет также использовать группы крови и электрофоретические варианты белков в качестве генетических маркеров для решения ряда задач судебной медицины (напр., при идентификации генотипов с помощью исследования образцов крови и других биол, жидко-тей, при доказательстве монозигот-ности близнецов, при решении вопросов о спорном отцовстве и др.), для составления оптимальных схем трансплантации органов и тканей, для обнаружения связей между генотипом и устойчивостью к различным заболеваниям. Следует, однако, указать, что генетическое «содержание» вида не сводится к одной лишь изменчивости и что наряду с П. необходимо учитывать явление генетического мономорфизма, когда вид в целом представлен лишь одним, преобладающим генотипом, а частота вариантных форм не превышает вероятности повторного мутирования.

Имеются указания на то, что мономорфное состояние гена определяется его важной функциональной ролью в организме, в связи с чем многие вновь возникающие мутации соответствующих генов, как правило, отметаются отбором на ранних онтогенетических стадиях. Если же носители таких мутаций выживают, то они оказываются пораженными наследственными болезнями (см.), относящимися к категории так наз. врожденных нарушений обмена веществ.

ПОЛИМОРФИЗМ в патологии

ПОЛИМОРФИЗМ в патологии (греч. polymorphos многообразный) - многообразие структурных проявлений патологического процесса в органах, тканях и клетках.

В общей патологии П. наблюдается при компенсаторно-приспособительных процессах, возникающих на различных этапах развития болезни. Компенсаторные процессы (см.) весьма разнообразны и обычно развиваются в отдельных системах, органах и тканях организма. Напр., при регенерации костной ткани в зоне перелома костная мозоль может быть представлена как волокнистой соединительной тканью, так и костно-хрящевыми структурами. Кроме того, П. отмечается при метаплазии тканей (см. Метаплазия) и в процессе организации (см.). В частной патологии П. проявляется в изменчивости морфол, картины ряда заболеваний (туберкулеза, крупозной пневмонии и др.) под влиянием естественных и индуцированных факторов (см. Патоморфоз). В частности, течение крупозной пневмонии может начинаться со стадии красного опеченения или серого опеченения, а в нек-рых случаях она носит мигрирующий характер. Чаще понятие «полиморфизм» используют для морфол, характеристики опухолевого роста.

Различают тканевой, клеточный и ядерный П. Тканевой П., характеризующийся различным соотношением паренхимы и стромы, встречается, напр., в условиях хрон, воспаления, при к-ром вследствие дистрофии (см. Дистрофия клеток и тканей) и регенерации (см.) выявляются разнообразные клеточные элементы, большее или меньшее количество сосудов различного калибра. Тканевой П., напр, при циррозе печени, проявляется развитием неравномерных прослоек фиброзной ткани, среди к-рых располагаются скопления гепатоцитов различной величины и формы. При микроскопическом исследовании опухолей, напр, аденокарциномы, обнаруживают железистые комплексы различной величины и формы. Так, при раке предстательной железы величина железистых комплексов варьирует в широких пределах, форма их разнообразна, часто с фестончатыми очертаниями и многочисленными бухтообразными выпячиваниями. Значительным разнообразием величины и формы обладают тяжи и гнезда опухолевых клеток при плоскоклеточном раке.

Клеточный П. характеризуется изменением структуры и функции клеток, в связи с чем они могут иметь различную величину и форму. Клеточный П. может наблюдаться при регенерации в результате неодинаковой зрелости клеток, при различных дистрофиях. В злокачественных новообразованиях опухолевые клетки обычно имеют различную величину и форму (чаще всего неправильную), в цитоплазме обнаруживают разнообразные включения (жировые вакуоли, фрагменты разрушенных ядер и др.).

Для ядерного П. характерно появление ядер различной величины и формы, различных патол, форм кариокинеза. Так, в опухолевых клетках ядро может занимать почти всю цитоплазму или в части случаев бывает резко уменьшено в размерах. В связи с нарушениями митоза (см.) возникают гигантские многоядерные клетки. Ядра нек-рых клеток интенсивно окрашиваются, становятся гиперхромными. При гидропической дистрофии ядра клеток увеличены в объеме, округлой формы, с разреженной нуклеоплазмой. Иногда в ядрах имеют место признаки пикноза (см.). В условиях регенерации ядра могут приобретать неправильные очертания, в них отмечается перераспределение хроматина (см.). Часто в условиях регенерации и патологии обнаруживается П. внутриклеточных структур, таких как митохондрии (см.), эндоплазматическая сеть, лизосомы (см.).

ПОЛИМОРФИЗМ в химии

ПОЛИМОРФИЗМ в химии (греч. polymorphous многообразный) - способность одного и того же химического соединения или элемента образовывать в зависимости от внешних условий (температуры, давления и др.) различные кристаллические формы (модификации). П. объясняют способностью одних и тех же атомов или молекул образовывать различные кристаллические решетки, отличающиеся своей устойчивостью. Явление П. в химии открыто Мичерлихом (E. Mitscherlich) в 1821 г. П. наблюдается для простых веществ (так наз. аллотропия), для многих органических и неорганических соединений, а также для минералов. Примерами аллотропных простых веществ могут служить алмаз и графит, белый и фиолетовый (красный) фосфор и др. Примером П. хим. соединений могут служить кальцит и арагонит - полиморфные модификации карбоната кальция. Известны два основных вида П.: энантиотро-пия (обратимые превращения) и мо-нотропия (необратимые превращения).

Вещества, находящиеся в различных полиморфных модификациях, обладают разными физ.-хим. свойствами и разной биол, активностью; напр., рост гемофильных бактерий на синтетической среде, заменяющей кровь, происходит при наличии в среде гамма-Fe 2 O 3 , а в присутствии aльфа-Fe 2 O 3 бактерии погибают.

Библиография:

полиморфизм в генетике

Алтухов Ю. П. и Рычков Ю. Г. Генетический мономорфизм видов и его возможное биологическое значение, Журн. общ. биол., т. 33, № 3, с. 281, 1972; Бочков Н. П. Генетика человека, М., 1978; Майр Э. Популяции, виды и эволюция, пер. с англ., М., 1974; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1973; Эрлих П. и Холм Р. Процесс эволюции, пер. с англ., М., 1966; С a v а 1 1 i - S f о г z a L. L. a. Bod- ш e г W. F. The genetics of human populations, San Francisco, 1971; Ford E. B. Polymorphism and taxonomy, в кн.: The new systematics, ed. by J. Huxley, p. 493, L., 1941.

полиморфизм в патологии

Давыдовский И. В. Общая патология человека, с. 506, М., 1969; С т р у к о в А. И. и Серов В. В. Патологическая анатомия с. 159, М., 1979.

полиморфизм в химии

Некрасов Б. В. Учебник общей химии, с. 382, М., 1981; Не-н и ц e с к у К. Общая химия, пер. с румын., с. 130, М., 1968.

Ю. П. Алтухов (полиморфизм в генетике), Г. М. Могилевский (полиморфизм в патологии),