Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Иммуногенность антигена - это способность в организме иммунизированного животного образования антител. Иммуногенность как биологическое свойство антигена является более сложным, чем антигенность. Антигенности того или иного вещества недостаточно, чтобы вызвать образование антител. В качестве примера можно привести гаптены, которые приобретают иммуногенность только после конъюгирования с соответствующим носителем.

Иммуногенность веществ сильно зависит от их молекулярной массы: чем выше молекулярная масса, тем выше иммуногенность. Отсюда вытекает важное практическое следствие - сшивка биополимеров между собой и другими белками повышает иммуногенность. Зависимость иммуногенности от молекулярной массы, по-видимому, определяется следующими причинами: во-первых, увеличение времени пребывания антигена в организме при возрастании его молекулярной массы; во-вторых, у высокомолекулярных антигеноа существенно возрастает способность взаимодействовать с макрофагами, в-третьих, с увеличением молекулярной массы в антигене увеличивается как общее количество антигенных детерминант, так и их разнообразие, что повышает эффективность взаимодействия] антигенов как с B-, так и с T-лимфоцитами.

Плотность расположения и количество антигенных детерминант на поверхности антигенов также имеет важное значение: по мере увеличения этих показателей иммуногенность в начале растет, а затем начинает уменьшаться. Так, например, для динитрофенильной гаптеновой группы было показано, что из конъюгатов, содержащих 3, 16 и 28 групп на молекулу бычьего альбумина, максимальной антигенностью обладал конъюгат, содержащий 16 молекул гаптена. Одной из причин такого эффекта, по-видимому, является сложность межклеточной кооперации. В частности, показано, что в иммунном ответе против антигенов, имеющих повторяющиеся антигенные детерминанты, участвуют только В-лимфоциты; такие антигены называются независимыми . Для этих антигенов, например полимеров. D-аминокислот, также характерно снижение скорости метаболизма в организме.

Очень важным является понятие "чужеродность" иммуногена. Установлено, что чем более антиген отличается по своей структуре от гомологичного антигена иммунизируемого животного, тем выше его иммуногенность. Например, инсулины человека и многих видов животных имеют близкую первичную структуру и поэтому для них инсулин человека малоиммуногенен. Однако между инсулином человека и морской свинки имеются достаточные отличия, что позволяет использовать этих животных как продуцентов соответствующих антисывороток. Однако это правило нельзя считать абсолютным. Так, например, гормон тироксин имеет одинаковую структуру у всех животных, тем не менее, будучи конъюгированным с подходящим белком, он становится хорошим иммуногеном. В данном случае антигенная детерминанта состоит не только из гормона, но и "ножки" и части белковой глобулы, что в целом создает "чужеродную" структуру. Именно на этом принципе основано получение антител против различных низкомолекулярных физиологически активных веществ.

"Чужеродность" зависит от генетических особенностей иммунизируемого животного, поэтому часто иммуногенность связывают с генетической чужеродностью антигена. Из "чужеродности" следует, что иммуногенность - это не абсолютное свойство антигена по отношению к данному виду животного, а иногда даже к индивидуальному организму. Необходимо иметь в виду, что иммунная система организма сама находится под жестким генетическим контролем, который определяет как биологическую активность различных участников иммунного процесса, так и многообразие специфичностей рецепторов, а значит, и специфичностей антител. Именно видовая и индивидуальная вариабельность организмов требует внимательного выбора вида животного. Чем менее " чужеродный" антиген, тем большее количество животных следует брать для иммунизации. Так, например, для получения антисывороток против инсулина наиболее иммунореактивными являются морские свинки, при этом в среднем только одна из семи морских свинок дает удовлетворительную для целей анализа антисыворотку. Даже в случае получения антисывороток против достаточно "чужеродных" антигенов необходима большая группа животных, так как в этом случае нивелируются индивидуальные различия. Смесь антисывороток против данного антигена от разных животных одной группы называют пулом.

Из лабораторных животных чаще всего берут для иммунизации кроликов, морских свинок или мышей в зависимости от количества имеющегося антигена, доступности животного и т.д. Возможность использования группы лабораторных животных позволяет решить проблему отбора из них наиболее иммунореактивных. Иммунизировать удобнее самцов, так как у них иммуногенный ответ менее подвержен влиянию гормональных циклов. Для получения антител против вирусов эффективными оказались куры, у которых антитела накапливаются в яйцах. Большие количества антисывороток получают иммунизацией крупных животных: козлов, баранов, ослов, лошадей.

Для получения специфических антисывороток важное значение имеет гомогенность антигена. Это обусловлено тем, что примеси чужеродных антигенов могут обладать большей иммуногенностью, чем основной антиген, в результате чего, несмотря на небольшое количество примеси, против нее может образоваться достаточное количество антител. Так, например, вирусные антигены, выделенные из культуры ткани животных, содержат примесь тканевых антигенов, против которых вырабатываются антитела, дающие ложноположительные реакции в иммунохимическом анализе.

Степень иммунного ответа также зависит от количества введенного антигена. При определенных концентрациях антигена, как высоких, так и низких, наступает торможение гуморального иммунного ответа, называемое толерантностью. Это обусловливает необходимость выбора оптимальной дозы в каждом конкретном случае, с учетом чистоты препарата и его иммуногенности. Доза иммуногена для одной инъекции кролику или морской свинке составляет в среднем 100-300 мкг на 2 кг массы. Доза, необходимая для крупных животных, не увеличивается пропорционально их массе. Так, для овец достаточна доза, равная 0,25-5 мг иммуногена на инъекцию, для осла - 0,5-10 мг. В случае использования в качестве иммуногена конъюгата гаптенноситель доза зависит от молекулярной массы конъюгата.

Способ введения антигена и периодичность введения влияют на иммунологическую активность антисывороток. Так как иммунный ответ формируется в организме постепенно, принято различать первичный ответ и вторичный ответ . Первичные и вторичные антисыворотки отличаются по составу антител и их специфичности. Обычно высокоактивные антисыворотки получают после нескольких циклов иммунизации. Однако очень длительные иммунизации могут привести к снижению специфичности из-за постепенного увеличения титра антител к примесным антигенам.

В процессе иммунизации изменяется также аффинность и соотношение между различными фракциями антител. Такая вариабельность качества антисывороток по специфичности антител, их физико-химическим свойствам и концентрации является следствием популяционной природы иммунного ответа. В связи с этими обстоятельствами на практике необходимо вести непрерывный контроль за качеством получаемых антисывороток.

Все вакцины, кроме генно-инжерных, гетерогенны по своему составу. Они содержат антигены разного размера и разной полимерности. Даже при введе­нии корпускулярных вакцин (живых или убитых) появляются продукты их распа­да, отличающиеся по физико-химическим свойствам.

Образуются олигомеры, мономеры и низкомолекулярные фрагменты. Последние способны взаимодейст­вовать со специфическими рецепторами иммунокомпетентных клеток, не вызы­вая иммунного ответа. Кроме того, очень крупные молекулы антигена с высокой степенью валентности также являются толерогенами.

Иммуногенность полных антигенов, входящих в состав вакцин, зависит от размера и полимерности их молекул, иммуногенность гаптенов - от их эпитоп- ной плотности на молекуле носителя. Низкополимерный антиген может вызывать не только слабый, но и качественно иной характер иммунного ответа по сравнению с высокополимерным антигеном. Прямая корреляция между иммуногенностью и полимерностью антигена имеет определенный предел, выше которого анти­ген приобретает толерогенные свойства. Это особенно характерно для полиса­харидных антигенов. Для белков свойственна толерантность, вызванная низко­полимерными антигенами.

С точки зрения молекулярной и клеточной иммунологии вакцина должна удовлетворять следующим требованиям:

1. Вакцина должна активировать вспомогательные клетки (макрофаги, денд­ритные клетки, клетки Лангерганса), участвующие в процессинге и презен­тации антигена.

2. Она должна содержать эпитопы для Т- и В-клеток, обеспечивающие необ­ходимое соотношение гуморального и клеточного иммунитета.

3. Она должна легко подвергаться процессированию, ее эпитопы должны об­ладать способностью взаимодействовать с антигенами гистосовместимо­сти класса I и (или) II.

4. Она должна индуцировать образование регуляторных клеток (Т-хелперов), эффекторных клеток (киллеров, Т-эффекторов ГЗТ, антителообразующих клеток) и клеток иммунологической памяти.

Идеальная вакцина должна удовлетворять двум основным требованиям: она должна быть безопасной и высоко эффективной. Она должна вводиться один раз и обеспечивать пожизненный иммунитет у 100% привитых. Таких вакцин пока нет. Несмотря на большие успехи в области совершенствования существующих вакцин и разработки новых препаратов длительность иммунитета, возникающего после введения большинства вакцин, мала даже при условии многоразового вве­дения одной и той же вакцины. Для некоторых вакцин она составляет всего 1 год (табл. 25). Указанные в таблице данные получены разными авторами в разное время и являются достаточно условными.

Сила иммунного ответа зависит от двух основных факторов: от свойств макроорганизма и особенностей антигенов, используемых для иммунизации.

Иммуногенность антигенов, получаемых из возбудителей инфекционных болез­ней, неодинакова. Наиболее иммуногенны экзотоксины и поверхностные ан­тигены микроорганизмов. Иммуногенность вакцины во многом зависит, на­сколько удачны выбраны антигены для конструирования препарата. При недостаточной его иммуногенности используют неспецифические иммуности­муляторы (адъюванты). Их много, механизмы их действия разнообразны. Одни из них направлены на изменение свойств антигена, другие - на стимуляцию функций иммунной системы организма. В конечном счете иммуностимуляция связана с активированием иммунокомпетентных клеток, усилением их проли­ферации и дифференцировки. В практике вакцинации в качестве иммуности­муляторов используют гидроокись алюминия, фосфат алюминия, фосфат каль­ция. В состав вакцины против гемофильной палочки входит белковый носитель

(столбнячный анатоксин), а в состав вакцины гриппол - синтетический стиму­лятор полиоксидоний.

Трудности в создании высокоэффективных вакцин связаны также с особен­ностями макрорганизма, его генотипа, фенотипа, с существованием двух видов иммунитета (гуморального и клеточного), которые регулируются разными суб­популяциями клеток-хелперов (Тх1 и Тх2). Поствакцинальный иммунитет скла­дывается из двух видов иммунных реакций: гуморальной и клеточной. Отсутствие циркулирующих антител еще не является доказательством слабого иммунитета. В основе резистентности к некоторым видам инфекций лежат клеточные меха­низмы, поэтому вакцины, используемые для профилактики этих инфекций, дол­жны формировать клеточный иммунитет.

Иммуногенность вакцин составляет основу ее эффективности. Как прави­ло, корпускулярность вакцин (живых, убитых) обеспечивает необходимую имму­ногенность, в остальных случаях часто приходится использовать дополнитель­ные методы повышения иммуногенности вакцин.

Способы повышения иммуногенности вакцин

1. Использование оптимальной концентрации антигена.

2. Очистка вакцин от низкомолекулярных веществ, способных вызывать спе­цифическую или неспецифическую супрессию иммунного ответа.

3. Агрегация антигена с помощью ковалентного связывания и других методов комплексообразования.

4. Включение в вакцину максимального количества эпитопов антигена.

5. Сорбция на веществах, создающих депо антигена (гидроокись алюминия, фосфат кальция и пр.).

6. Использование липосом (водно-масляной эмульсии).

7. Добавка микробных, растительных и других видов адъювантов.

8. Связывание слабого антигена с носителем (столбнячным, дифтерийным анатоксинами и др.).

9. Усиление иммуногенных свойств вакцины с помощью искусственных носи­телей-адъювантов (полиоксидоний и др.).

10. Включение антигена в микрокапсулы, обладающие адъювантными свойствами и обеспечивающие выброс антигена через заданный промежуток времени.

11. Улучшение условий процессинга и презентации антигена. Использование антигенов гистосовместимости класса I и II или антител к этим антигенам.

Иммуногенность - потенциальная способность антигена вызывать по отношению к себе в макроорганизме специфическую за­щитную реакцию. Степень иммуногенности зависит от ряда факторов, которые можно объединить в три группы:

Молекулярные особенности антигена;

Клиренс антигена в организме;

Реактивность макроорганизма.

К первой группе факторов отнесены природа, химический состав, молекулярный вес, струк­тура и некоторые другие характеристики.

Иммуногенность в значительной степени за­висит от природы антигена. Известно, что наибо­лее выраженными иммуногенными свойствами обладают белки и полисахариды, а нуклеино­вые кислоты и липиды, напротив, слабоиммуногенны. В то же время их сополимеры: ЛПС, гликолротеады, липопротеиды, - способны в достаточной мере активировать иммунную сис­тему и поэтому занимают промежуточное поло­жение по степени иммуногенности.

Определенное влияние на степень имму­ногенности оказывает химический состав мо­лекулы антигена. В частности, для иммуно­генности белков важно разнообразие их ами­нокислотного состава. Отмечено также, что сополимеры, состоящие из нескольких амино­кислот, иммуногеннее, чем из одной амино­кислоты. «Монотонные» полипептиды, построенные из одной аминокислоты, практически не активируют иммунную систему. Наличие в структуре молекулы белка ароматических ами­нокислот, таких как тирозин, триптофан, су­щественно повышает иммуногенность.

Важна также оптическая изомерия аминокслот, составляющих молекулу белка. Пептиды построенные из L-аминокислот, легко под­даются ферментативной деградации и высокоиммуногенны. Полипептидная цепочка построенная из правовращающих изомеров аминокислот, напротив, медленно расщеп ляется ферментами макроорганизма и может проявлять лишь ограниченную иммуногенность при введении в очень малых дозах, так как высокие дозы таких соединений быстро приводят к развитию иммунологической толерантности.

Несмотря на кажущуюся равноценность ан­тигенных детерминант по иммуногенности, их спектре существует определенная иерархия Она проявляется тем, что эпитопы различаются по способности индуцировать иммунный ответ. Поэтому при иммунизации некоторым антигеном в полученном спектре антител буду преобладать иммуноглобулины, специфичные к отдельным антигенным детерминантам. Это явление получило название иммунодоминант ности. По современным представлениям, иммунодоминантность обусловлена различиями в сродстве эпитопов к антигенпрезентирующим комплексам гистосовместимости.

Большое значение имеет размер и молекулярная масса антигена. Несмотря на то, что белки хорошо стимулируют иммунную систему, небольшие по­липептидные молекулы с молекулярной массой менее 5 кДа, как правило, низкоиммуногенны. Минимальный расчетный размер олигопептида, способный индуцировать иммунный ответ, 6-12 аминокислотных остатков с молекулярной мас­сой около 450 Да. С увеличением размера пептида возрастает его иммуногенность. Теоретически су­ществует определенная зависимость между этими параметрами, однако на практике она не всегда выполняется из-за влияния посторонних факто­ров. Так, например, при равной молекулярной массе (около 70 кДа) альбумин является более сильным антигеном, чем гемоглобин.

Для полисахаридов сохраняются примерно те же зависимости, что и для пептидных антигенов. Например, практически не проявляет никакой иммуногенности декстран, который используют в клинике для трансфузионной терапии - его молекулярная масса составля­ет около 75 кДа. В то же время полисахарид с молекулярной массой 600 кДа достаточ­но хорошо индуцирует в организме человека иммунную реакцию. Примечательно, что на нуклеиновые кислоты описанные закономер­ности практически не распространяются.

На степень иммуногенности также оказыва­ет влияние пространственная структура а нти­гена. Чрезвычайно важным оказалось наличие в структуре антигена а-спирали, разветвлен­ных боковых цепей, а также высокой плотнос­ти идентичных по строению эпитопов.

Опытным путем было доказано, что вы­сокодисперсные коллоидные растворы ан­тигена плохо индуцируют иммунный ответ. Гораздо большей иммуногенностью обладают агрегаты молекул и корпускулярные антиге­ны - цельные клетки (эритроциты, бактерии и т. д.). Это связано с тем, что корпускулярные и высокоагрегированные антигены лучше фа­гоцитируются, чем отдельные молекулы.

Важность пространственной структуры ан­тигена подчеркивает и тот факт, что фибрил­лярный белок коллаген, имеющий большую молекулярную массу (около 330 кДа), обладает значительно меньшей иммуногенностью по сравнению с таким глобулярным белком, как альбумин, который почти в 5 раз его легче.

Оказалась также существенной стерическая стабильность молекулы антигена. При денату­рации коллагена до желатина вместе с конфор-мационной «жесткостью» структуры молекулы практически полностью исчезает и ее иммуногенность. Поэтому растворы желатина широко используются для парентерального введения.

Еще одним важным условием иммуно­генности является растворимость антигена. Например, такие высокомолекулярные бел­ки, как кератин, меланин, натуральный шелк, как и другие высокополимерные соединения, не могут быть получены в виде коллоидно­го раствора в нормальном состоянии, и они не являются иммуногенами. Благодаря этому свойству конский волос, шелк, кетгут и дру­гие применяются в клинической практике для восстановления целостности органов и

тканей. Поэтому воспалительную реакцию в месте шва или репозиции не следует рас­сматривать как иммунологический конфликт, спровоцированный шовным материалом.

Вторая группа факторов связана с динамикой поступления антигена в организм и его выведе­ ния. Так, хорошо известна зависимость имму­ногенности антигена от способа его введения. Это свойство обусловлено анатомо-топографическими особенностями строения и развития иммун­ной системы в местах аппликации антигена, а также биологической природой иммуногена и в обязательном порядке учитывается при вакци­нации или иммунизации. Например, учитывая тропизм антигена, вакцину против полиомиели­та вводят перорально, против сибирской язвы - накожно, БЦЖ - внутрикожно, АКДС - под­кожно, против столбняка - внутримышечно.

На иммунный ответ влияет количество пос­ тупающего антигена : чем его больше, тем более выражен иммунный ответ. Однако пе­редозировка антигена вызывает обратную ре­акцию - иммунологическую толерантность. Между количеством антигена и силой иммун­ного ответа в определенном отрезке (интерва­ле) доз существует логарифмическая зависи­мость, выражаемая уравнением антигенности (А. А. Воробьев, А. В. Маркович):

Коэффициенты, характеризую­щие соответственно природу антигена и иммунореактивность макроорганизма; - сила иммунного ответа; D - количество антигена.

Третья группа объединяет факторы, опреде­ляющие зависимость иммуногенности от со­стояния макроорган изма. В этой связи на пер­вый план выступают наследственные факторы. Хорошо известно, что результат иммунизации в определенной мере связан с генотипом особи. Существуют чувствительные и нечувствительные к определенным антигенам роды и виды живот­ных, которых используют в лабораторной работе. Например, кролики и крысы практически не ре­агируют на некоторые бактериальные антигены, которые могут вызывать у морской свинки или мыши чрезвычайно бурный иммунный ответ.

Даже внутри вида можно выделить группы близкородственных особей (например, инбредные линии животных), которые по-раз­ному будут отвечать на вводимый антиген. Входе гибридологического исследования ус­тановлено, что сила иммунного ответа на простой антиген у мышей детерминируется одним геном и имеет доминантный модус на­следования. Иммунное реагирование на слож­ные по строению антигены имеет мультигенный контроль. Причем у мышей и морских свинок четко прослеживается ассоциация силы иммунного ответа с генами главного комплекса гистосовместимости. В популяции людей также известны значительные (в десят­ки и сотни раз) межиндивидуальные различия в чувствительности к вакцинам - выделяют иммунологически реактивных и иммунологи-чески инертных индивидуумов.

Однако, как показали исследования, наряду с генетической предрасположенностью нема­ловажное значение имеет также функциональ­ное состояние макроорганизма - его психо­эмоциональный и гормональный фон, интен­сивность обменных процессов и пр. От этого зависит различный уровень чувствительности к одному и тому же антигену, как у одного ин­дивидуума в разные возрастные периоды, так и популяционная гетерогенность в целом.

Таким образом, иммуногенность является важным свойс­твом антигена, которое необходимо учиты­вать не только в научных исследованиях. С иммуногенностью, а точнее с индивиду­альной реактивностью макроорганизма на введение антигена, связаны популяционные проблемы вакцинации. Ввиду сложности подбора индивидуальной дозы вакцинного препарата, применяют те дозы, способы и формы его введения, которые обеспечивают наибольший процент положительных реак­ций в популяции в целом. Считается, что для предотвращения или прекращения развития эпидемического процесса необходимо, что­бы иммунитетом в коллективе располагало 95 % привитых.

Иммуногенностью антигена можно уп­равлять, модифицируя перечисленные вы­ше факторы. Существуют группы веществ:

адъювантов и иммуномодуляторов;

Кото­рые способны неспецифически усиливать это свойство антигена. Такой эффект широко используется при создании вакцин, в имму­нотерапии, иммунопрофилактике и научно-исследовательской работе.

План лекции:

1. Антигены: определение, строение, основные свойства.

2. Антигены микроорганизмов.

3. Антигены человека и животных.

4. Антитела: определение, основные функции, строение.

5. Классы иммуноглобулинов, их характеристика.

6. Динамика образования антител.

Антигены (от греч. anti - против, genos - создавать; термин предложил в 1899 г. Дойч ) - вещества различного происхождения, несущие признаки генетической чужеродности и при введении в организм вызывающие развитие специфических иммунологических реакций.

Основные функции антигенов:

Индуцируют иммунологический ответ (синтез антител и запуск реакций клеточного иммунитета).

Специфически взаимодействуют с образовавшимися антителами (in vivo и in vitro).

Обеспечивают иммунологическую память - способность организма отвечать на повторное введение антигена иммунологической реакцией, характеризующейся большей силой и более быстрым развитием.

Обуславливают развитие иммунологической толерантности - отсутствие иммунного ответа на конкретный антиген при сохранении спо-собности к иммунному ответу на другие антигены.

Строение антигенов:

Антигены состоят из 2 частей :

1. Высокомолекулярный носитель (шлеппер) - высокополимерный белок, определяющий антигенность и иммуногенность антигена.

2. Детерминантные группы (эпитопы) - поверхностные структуры антигена, комплементарные активному центру антител или рецептору Т-лимфоцита и определяющие специфичность антигена. На одном носителе может быть несколько разных эпитопов, состоящих из пептидов или липополисахаридов и располагающихся в разных частях молекулы антигена. Их разнообразие достигается за счет мозаики аминокислотных или липополисахаридных остатков, располагающихся на поверхности белка.

Количество детерминантных групп или эпитопов определяет валентность антигена .

Валентность антигена - количество одинаковых эпитопов на молекуле антигена, равное числу молекул антител, которые могут к ней присоединяться.

Основные свойства антигенов:

1. Иммуногенность - способность вызывать иммунитет, невосприимчивость к инфекции (применяется для характеристики инфекционных агентов).

2. Антигенность - способность вызывать образование специфических антител (частный вариант иммуногенности).

3. Специфичность - свойство, по которому антигены различаются между собой и определяющее способность избирательно реагировать со специфическими антителами или сенсибилизированными лимфоцитами.

Иммуногенность, антигенность и специфичность зависят от многих факторов.

Факторы, определяющие антигенность:

- Чужеродность (гетерогенность) - генетически обусловленное свойство антигенов одних видов животных отличаться от антигенов других видов животных (чем дальше друг от друга в фенотипическом отношении находятся животные, тем большей антигенностью по отношению друг к другу они обладают).

- Молекулярный вес должен быть не менее 10000 дальтон, с увеличением молекулярного веса антигенность возрастает.

- Химическая природа и химическая однородность: наибольшей антигенностью обладают белки, их комплексы с липидами (липопротеиды), с углеводами (гликопротеиды), с нуклеиновыми кислотами (нуклеопротеиды), а также сложные полисахариды (при массе более 100000 D), липополисахариды; сами по себе нуклеиновые кислоты, липиды вследствие недостаточной жесткости структуры неиммуногенны.

- Жесткость структуры (помимо определенной химической природы антигены должны обладать определенной жесткостью структуры, например, денатурированные белки не обладают антигенностью).

- Растворимость (нерастворимые белки не могут находиться в коллоидной фазе и не вызывают развитие иммунных реакций).

Факторы, определяющие иммуногенность:

Свойства антигенов.

Способ введения антигена (перорально, внутрикожно, внутримышечно).

Доза антигена.

Интервал между введением.

Состояние иммунизированного макроорганизма.

Скорость разрушения антигена в организме и выведения его из организма.

Иммуногенность и антигенность могут не совпадать! Например, дизентерийная палочка обладает высокой антигенностью, но выраженного иммунитета против дизентерии не вырабатывается.

Факторы, определяющие специфичность:

Химическая природа антигенной детерминанты.

Строение антигенной детеминанты (вид и последовательность аминокислот в первичной полипептидной цепи).

Пространственная конфигурация антигенных детерминант.

Виды антигенов по строению:

1. Гаптены (неполноценные антигены) - это чистая детерминантная группа (имеют небольшую молекулярную массу, не распознаются иммунокомпетентными клетками, обладают только специфичностью, т.е. не способны вызывать образование антител, но вступают с ними в специфическую реакцию):

- простые - взаимодействуют с антителами в организме, но не способны реагировать с ними in vitro;

- сложные - взаимодействуют с антителами in vivo и in vitro.

2. Полноценные (конъюгированные) антигены - образуются при связывании гаптена с высокомолекулярным носителем, обладающим иммуногенностью.

3. Полугаптены - это неорганические радикалы (J - , Cr - , Br - , N +), связанные молекулами белка.

4. Проантигены - гаптены, способные присоединяться к белкам организма и сенсибилизировать их как аутоантигены.

5. Толерогены - антигены, способные подавлять иммунологические реакции с развитием специфической неспособности отвечать на них.

Виды антигенов по степени чужеродности:

1. Видовые антигены - антигены определенного вида организмов.

2. Групповые антигены (аллоантигены) - антигены, обусловливающие внутривидовые различия у особей одного вида, разделяющие их на группы (серогруппы у микроорганизмов, группы крови у человека).

3. Индивидуальные антигены (изоантигены) - антигены конкретного индивидуума.

4. Гетерогенные (перекрестнореагирующие, ксеноантигены) антигены - антигены, общие для организмов разных видов, далеко отстоящих друг от друга:

- антигенная мимикрия - длительное отсутствие иммунологической реакции на антигены из-за схожести с антигенами хозяина (микроорганизмы не распознаются как чужеродные);

- перекрестные реакции - образовавшиеся на антигены микроорганизмов антитела вступают в контакт с антигенами хозяина и могут вызывать иммунологический процесс (например: гемолитический стрептококк обладает перекрестнореагирующими антигенами с антигенами миокарда и почечных клубочков; вирус кори имеет перекрестнореагирующие антигены к белку миелину, поэтому иммунная реакция способствует демиелинизации нервных волокон и развитию рассеянного склероза).

Антигены микроорганизмов в зависимости от систематического положения:

1. Видоспецифические - антигены одного вида микроорганизмов.

2. Группоспецифические - антигены одной группы в пределах вида (подразделяют микроорганизмы на серогруппы ).

3. Типоспецифические - антигены одного типа (варианта) в пределах вида (подразделяют микроорганизмы на серовары/серотипы ).

Все вакцины, кроме генно-инженерных, гетерогенны по свое­му антигенному составу. При введении корпускулярных вакцин (живых или убитых) появляются продукты их распада, отличаю­щиеся по физико-химическим свойствам. Образуются олигомеры, мономеры и низкомолекулярные фрагменты. Последние способ­ны взаимодействовать со специфическими рецепторами иммуно- компонентных клеток, не вызывая иммунного ответа. Кроме того, очень крупные молекулы антигена с высокой степенью валентно­сти также могут быть толерогенными. Менее гетерогенными явля­ются анатоксины и высокоочищенные микробные фракции, ис­пользуемые в качестве вакцин.

Иммуногенность полных антигенов, входящих в состав вакцин, зависит от размера и полимерности их молекул, иммуногенность гаптенов - от их эпитопной плотности на молекуле носителя. Низкополимерный антиген может вызывать не только слабый, но и качественно иной характер иммунного ответа по сравнению с высокополимерным антигеном.

С точки зрения молекулярной и клеточной иммунологии вак­цина должна удовлетворять следующим требованиям:

1. Вакцина должна активировать вспомогательные клетки (мак­рофаги, дендритные клетки, клетки Лангерганса), участвую­щие в процессинге и представлении антигена.
2. Она должна содержать эпитопы для Т- и В-клеток, обеспе­чивающие необходимое соотношение гуморального и кле­точного иммунитета.
3. Она должна легко подвергаться процессированию, ее эпито- пы должны обладать способностью взаимодействовать с ан­тигенами гистосовместимости 1 и/или II класса.
4. Она должна индуцировать образование регуляторных клеток (Т-хелперов), эффекторных клеток (киллеров, Т-эффекторов ГЗТ, антителообразующих клеток) и клеток иммунологиче­ской памяти.

Идеальная вакцина должна соответствовать двум основным тре­бованиям: она должна быть безопасной и высокоэффективной. Она должна вводиться один раз и обеспечивать пожизненный иммуни­тет у 100% привитых. Таких вакцин пока нет. Несмотря на боль­шие успехи в области совершенствования существующих вакцин и разработки новых препаратов, длительность иммунитета, возни­кающего после введения большинства вакцин, мала даже при ус­ловии многоразового введения одной и той же вакцины. Для не­которых вакцин она составляет всего 1 год (табл. 25). Указанные в таблице данные получены разными авторами в разное время и являются достаточно условными. Следует отметить, что у имму­низированных лиц определенная степень специфической защиты остается и после исчезновения циркулирующих антител.

Сила иммунного ответа зависит от двух основных факторов: свойств макроорганизма и особенностей антигенов, используе­мых для иммунизации. Иммуногенность антигенов, получаемых из возбудителей инфекционных болезней, неодинакова. Наиболее иммуногенны экзотоксины и поверхностные антигены микроор­ганизмов. Иммуногенность вакцины во многом зависит от того, насколько удачно выбраны антигены для конструирования препа­рата. При недостаточной его иммуногенности используют неспе­цифические иммуностимуляторы (адъюванты). В практике вакци­нации в качестве иммуностимуляторов используют гидроокись алю­миния, фосфат алюминия, фосфат кальция, полиоксидоний и белковые носители.

Трудности в создании высокоэффективных вакцин связаны так­же с особенностями макроорганизма, его генотипа, фенотипа, с существованием двух видов иммунитета (гуморального и клеточ­ного), которые регулируются разными субпопуляциями клеток- хелперов (Тх1 и Тх2). Поствакцинальный иммунитет складывает­ся из двух видов иммунных реакций: гуморального и клеточного. Отсутствие циркулирующих антител еще не является доказатель­ством слабости иммунитета, при новой встрече с антигеном им­мунный ответ развивается за счет иммунологической памяти. Кроме того, в основе резистентности к некоторым видам инфекций ле­жат клеточные механизмы, поэтому вакцины, используемые для профилактики этих инфекций, должны формировать клеточный иммунитет.

Иммуногенность вакцин составляет основу ее эффективности. Как правило, корпускулярность вакцин (живых, убитых) обеспе­чивает необходимую иммуногенность, в остальных случаях часто приходится использовать дополнительные методы повышения иммуногенности вакцин.

Способы повышения иммуногенности вакцин

1. Использование оптимальной концентрации антигена.
2. Очистка вакцин от низкомолекулярных веществ, способных вызывать специфическую или неспецифическую супрессию иммунного ответа.
3. Агрегация антигена с помощью ковалентного связывания и других методов комплексообразования.
4. Включение в вакцину максимального количества эпитопов антигена.
5. Сорбция на веществах, создающих депо антигена (гидроокись алюминия, фосфат кальция и др.).
6. Использование липосом (водно-масляной эмульсии).
7. Добавление микробных, растительных, синтетических и дру­гих видов адъювантов.
8. Связывание слабого антигена с белковым носителем (столб­нячным, дифтерийным анатоксином и др.).
9. Включение антигена в микрокапсулы, обеспечивающие выб­рос антигена через заданный промежуток времени.

10. Улучшение условий процессинга и представления антигена. Использование антигенов гистосовместимости 1 и II классов или антител к этим антигенам.

Подходы к созданию вакцин, обеспечивающих формирование клеточного и гуморального иммунитета, различны. Это обуслов­лено участием в иммунном ответе двух регуляторных клеток: Тх1 и Тх2. Между ними существует определенная степень антагонизма, хотя они и образуются из одного и того же вида клеток-предше- ственников. Получить вакцину, которая бы вызывала клеточный иммунитет, достаточно трудно. Во многих случаях не удается пе­реключить иммунный ответ Тх2 на вакцину, которая стимулирует образование антител, на клеточный ответ Тх1.

Крайне важно, чтобы вакцины вызывали Т-зависимый иммун­ный ответ. В противном случае ответ будет кратковременным, а повторное введение вакцины не будет вызывать вторичный ответ. Первичный и вторичный иммунный ответ отличаются друг от друга по динамике формирования иммунитета (рис. 11). Вторичный им­мунный ответ недостаточно выражен, если для иммунизации ис­пользуется слабый антиген, если в организме присутствуют пассив­но введенные или активно приобретенные антитела, если антиген вводят пациенту с иммунодефицитом.

Вторичный иммунный ответ характеризуются следующими при­знаками:

1. Более раннее (по сравнению с первичным ответом) развитие иммунных реакций.
2. Уменьшение дозы антигена, необходимой для достижения оптимального ответа.
3. Увеличение силы и продолжительности иммунного ответа.
4. Усиление гуморального иммунитета:

– увеличение количества антителообразующих клеток и цир­кулирующих антител;

– активация Тх2 и усиление выработки их цитокинов (ИЛ-3, 4, 5, 6, 9, 10, 13, ГМ-КСФ и др.);

– сокращение периода образования ^М-ангител, преобла­дание 1нСт- и IgA-aнтитeл;

– повышение аффинности антител.

5. Усиление клеточного иммунитета:

– увеличение числа антигенспецифических Т-киллеров и Т-эффекторов ГЗТ;

– активация Тх1 и усиление выработки их цитокинов (ИФ-у, ФИО, ИЛ-2, ГМ-КСФ и др.);

– повышение аффиннности антигенспецифических рецеп­торов Т-клеток.

6.Повышение устойчивости к заражению.

Способность быстро реагировать на повторный контакт с анти­геном организм приобретает благодаря иммунологической памя­ти. Она характерна для клеточного и гуморального иммунитета, зависит от формирования Т- и В-клеток памяти. Иммунологичес­кая память развивается после перенесенной инфекции или вакци­нации и сохраняется длительное время.

При некоторых инфекциях антитела в сыворотке крови при­сутствуют на протяжении десятилетий. Вместе с тем полупериод жизни самого устойчивого иммуноглобулина составляет в среднем 25 дней. Таким образом, в организме постоянно происходит ре- синтез специфического иммуноглобулина.

Длительность постинфекционного иммунитета зависит от свойств возбудителя, инфицирующей дозы, состояния иммунной системы, генотипа, возраста и других факторов. Иммунитет может быть кратковременным, например при гриппе, дизентерии, воз­вратном тифе, достаточно продолжительным, например при си­бирской язве, риккетсиозе, лептоспирозе, и даже пожизненным, например при полиомиелите, кори, коклюше.

Приобретенный иммунитет является хорошей защитой против заражения тем же возбудителем. Если основным механизмом им­мунитета при данной инфекции является эффект нейтрализации, то наличие определенного уровня циркулирующих антител доста­точно для предупреждения реинфекции.

Для достижения стойкого иммунитета вакцины приходится вво­дить 2 раза и более. Первичная вакцинация может состоять из не­скольких доз вакцины, интервалы между дозами строго регламенти­рованы. График проведения ревакцинации более свободный, ревак­цинацию можно проводить через год и даже через несколько лет.

Интервал между введениями вакцины должен быть не менее 4 нед. В противном случае развивается менее стойкий иммунитет. Наоборот, некоторое увеличение 4-недельного интервала может усилить вторичный иммунный ответ. Максимальное повышение концентрации антител при вторичном ответе на вакцины возни­кает при невысоких исходных титрах антител. Высокий предше­ствующий уровень антител препятствует дополнительной выработке антител и длительному их сохранению, а в некоторых случаях на­блюдается снижение титров антител.